Un nuevo tipo de terapia hizo su aparición hace una decena de años: las
terapias de checkpoint inmunes. Este tipo de terapia fue puesta en práctica y demostró su eficacia en la lucha contra
numerosos cánceres. Un checkpoint inmunitario corresponde a un punto de
control, bajo forma de receptores en la superficie de las células inmunitarias.
En cierto modo, es un interruptor que permitiría apagar o encender la célula.
Estas terapias vieron la luz gracias al desarrollo, desde hace una veintena de años, de anticuerpos monoclonales.
Se parecen a los que se producen naturalmente pero están creados para enfocarse
específicamente en algo en la superficie de una célula. Estos anticuerpos
particulares tienen el papel de un adhesivo que
se pondría sobre el interruptor para mantenerlo en una posición u otra. Hoy en
día, el uso de esas moléculas está en curso de aprobación para el tratamiento
de otras enfermedades.
El ying
y el yang
Existen
diferentes tipos de cáncer que pueden ser clasificados
de manera simplificada en dos categorías: cánceres sólidos o cánceres líquidos.
Diferentes investigaciones demostraron que existía, en
los canceres sólidos, un entorno inmunológico muy peculiar. Las células inmunitarias
están presentes en el seno de los tumores y sin embargo estas últimas no se
eliminan. Dicho de otra manera, el enemigo está presente pero los soldados no
luchan en su contra. Las células sanas se vuelven tumorales y se eliminan, en un primer momento, porque
liberan señales de peligro y también llevan unos nuevos
patrones (neoantigenos). Para ilustrar esto, tomemos el ejemplo de una
muchedumbre de gente en la cual un grupo de renegados tienen como señal de
reunión una boina rosa en la cabeza (células cancerosas). Los soldados de
nuestro ejército (las células inmunitarias) van a detectarlas fácilmente para
detenerlas (véase el artículo «Los soldados de la inmunidad en acción»).
Sin embargo, el sistema inmunitario va a ejercer una presión de selección sobre
estas células tumorales que van a mutar y convertirse en inmunoresistentes. En
la muchedumbre, los renegados están obligados a cambiar su señal de reunión
para evitar ser el blanco y van a trocar sus boinas rosas por una pulsera
negra, más difícil de detectar. El equilibrio se
mantiene, de este modo, durante un tiempo, mientras que las células
susceptibles de desencadenar una reacción inmunitaria
están presentes. Mientras queden boinas rosas a la vista, los soldados
intervienen. Al final, cuando sólo quedan las células
tumorales inmunoresistentes, la progresión del cáncer se vuelve inevitable en
los tejidos porque las células tumorales van a presentar
un entorno que es, globalmente, inmunosupresivo. Los renegados son menos
visibles, se multiplican y evitan a los soldados. Además, las células que
pasaron al lado oscuro desatan citoquina
(mensajeros) que bloquea las células inmunitarias y recluta a los Treg: los guardias civiles que controlan a los soldados.

Figura 1 : Balance entre equilibrio y escape inmunitario
(Fuente: Immune Suppression and Tumor Growth, Cancer
Immunotherapy, 2013)
El
premio Nobel
El desarrollo de
anticuerpos que se enfocan en los checkpoints
inmunitarios se hizo en paraleloa la investigación anticancerosa. Los mecanismos de
inmunoregulación dependen de la presencia de algunos receptores en la
superficie de las células. En efecto, la activación o la inhibición
(interruptor) de las células inmunitarias se hace de acuerdo a diferentes señales asociadas con la presencia de
esos receptores (cables). Para que el interruptor
funcione, hace falta que el circuito eléctrico con el cual está relacionado sea
funcional y esté asociado a diferentes cables. Esos receptores son, en
realidad, lo que define los inmunocheckpoints.
→ Uno de los primeros
receptores que fue descubierto es el CTLA-4. En efecto, unos investigadores se
dieron cuenta de que esta proteína servía para la regulación negativa de los
linfocitos, que sirve para apagar la célula. CTLA-4 (inhibición = apagado) y CD28
(estimulación =encendido).
Ambas colaboran con la misma molécula CD86.
Hay que imaginar que el circuito eléctrico está montado en serie y que un
caminode cables,
que apaga la célula (CTLA-4/CD86), es más fuerte, en términos
de intensidad, en comparación al cable que enciende la célula (CD28/CD86).
→ El otro receptor
inhibidor estrella que fue descubierto es PD-1 al que
se le da protagonismo desde hace una decena de años. La proteína PD-1 en
la superficie de los linfocitos interactúa con PD-L1 en el nivel de la membrana
de las células cancerosas o de las APC.
Los
investigadores James Allison y Tasuku Honjo ganaron el premio Nobel de
Fisiología y de Medicina, en 2018, gracias al descubrimiento de CTLA-4 y de
PD-1). Después del descubrimiento
de esos receptores, empezaron numerosos
trabajos para determinar que otras proteínas podían estar implicadas en estos
checkpoints celulares y numerosos candidatos fueron descubiertos. Las
bioterapias inmunocheckpoints consisten principalmente en bloquear la
interacción entre el receptor y su asociado. Para esto, numerosos anticuerpos
monoclonales fueron desarrollados para enfocarse en esas proteínas (adhesivo para mantener el interruptor en la
posición deseada). Los trabajos de los profesores Allison y Honjo acabaron en
dos tratamientos anticancerosos respectivamente: el ipilimumab y el nivolumab
aprobados por la FDA contra el cáncer de piel.

Figura 2 : Representación esquematizada de la acción del
ipilimumab y del nivolumab.
(Fuente: https://docplayer.fr/72472187-Immuno-oncologie-en-pratique-opdivo-nivolumab-bms-nivolumab-bms-yervoy.html)
Un
porvenir prometedor
En vista de la eficacia de esas inmunoterapias en los
cánceres, numerosos proyectos de investigación vieron
la luz para tratar otras enfermedades. Es específicamente el caso de las enfermedades autoinmunes o las enfermedades
neurodegenerativas. En una situación normal, las células inmunitarias se educan
para que ignoren a nuestros propios antígenos y no reaccionen en nuestra
contra. Sin embargo, en algunas personas el sistema inmunitario no se
educó correctamente y va a inducir a
enfermedades autoinmunes. Es decir, que el sistema inmunitario va a volverse
contra nosotros mismos. En la diabetes de tipo 1, por ejemplo, el sistema
inmunitario reconoce las células del páncreas como si fueran peligrosas para
nuestra integridad. Reclutan a la infantería (inmunidad innata), al desatar
unas moléculas que también van a alistar a la caballería (inmunidad
adaptativa). La enfermedad de Alzheimer, en
cambio, es una enfermedad neurodegenerativa debida al cúmulo de
β-amiloide, que va a formar una placa en la superficie de las neuronas y el
intercambio de datos ya no se hará. Entonces habrá un desacoplamiento de las
neuronas y una inflamación del cerebro. Para esas enfermedades, las terapias
inmunocheckpoints se dedican a bloquear las células inmunitarias y los
receptores activadores para apagar las células con el fin de evitar una
inflamación crónica.

Figura 3: Los
receptores activadores e inhibidores de los linfocitos T y los ligandos
correspondientes
(Fuente:
The immunological synapse as a pharmacological target, Pharmacological
Research, 2018)
Las
terapias que implican a los inmunocheckpoints
representan un reto importante en los tratamientos futuros pero también pueden estar asociadas a efectos no deseados. En efecto, forzar el aumento de la inhibición de las células inmunitarias
puede engendrar autoinmunidad y se traduce principalmente en inflamaciones
del intestino, hepatitis o incluso enfermedades del sistema hormonal. Por otro
lado, la inhibición de las células inmunitarias puede desencadenar
inmunosupresión, una disminución de las defensas inmunitarias que podría
favorecer la proliferación de tumores. Sin embargo, estos tratamientos son una
revolución y se presentan como el tratamiento de primera calidad en las
terapias anticancerosas para los años futuros. La combinación de esas terapias
inmunocheckpoints, en sinergia con unos cuidados preexistentes, permite
optimizar tratamientos que hasta ahora eran poco eficaces. Es la razón por la
cual es preciso luchar contra esos efectos indeseados. Para esto, se establecen numerosos estudios de investigación de
marcadores con el fin de detectar y tratar, lo
más rápido posible, la aparición de estos efectos indeseados.
Articulo redactado por Anne Clerico
Fuentes:
1. Abbas, A.,
Lichtman A. H., Pillai, S. Basic Immunology, Functions and disorders of the
immune system, fourth edition. (2014).
2. Baruch, K. et
al. PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory
in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat. Med. 22, 135–137
(2016).
3. Corsello, S.
M. et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint
inhibitors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1361–1375 (2013).
4. El Majzoub,
I. et al. Adverse Effects of Immune Checkpoint Therapy in Cancer
Patients Visiting the Emergency Department of a Comprehensive Cancer Center. Ann.
Emerg. Med. 73, 79–87 (2019).
5. Finetti, F.
& Baldari, C. T. The immunological synapse as a pharmacological target. Pharmacol.
Res. 134, 118–133 (2018).
6. Fritz, J. M.
& Lenardo, M. J. Development of immune checkpoint therapy for cancer. J. Exp. Med. 216, 1244–1254 (2019).
7. Huang,
C. et al.
Immune checkpoint molecules. Possible future therapeutic
implications in autoimmune diseases. J. Autoimmun. 104, 102333
(2019).
8. Melvold, R.
W. & Sticca, R. P. Basic and Tumor Immunology: A Review. Surg. Oncol.
Clin. N. Am. 16, 711–735 (2007).
9. Postow, M.
A., Callahan, M. K. & Wolchok, J. D. Immune checkpoint blockade in cancer
therapy. J. Clin. Oncol. 33, 1974–1982 (2015).
10. Sharma, P.
& Allison, J. P. Dissecting the mechanisms of immune checkpoint therapy. Nat.
Rev. Immunol. 20, 75–76 (2020).
11. Tahir, S. A. et
al. Autoimmune antibodies correlate with immune checkpoint therapy-induced
toxicities. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 116, 22246–22251
(2019).
12. Teng, M. W.
L., Kershaw, M. H. & Smyth, M. J. Cancer Immunoediting: From
Surveillance to Escape. Cancer Immunotherapy: Immune Suppression and
Tumor Growth: Second Edition (Elsevier, 2013).
doi:10.1016/B978-0-12-394296-8.00007-5.
13. Topalian, S.
L., Drake, C. G. & Pardoll, D. M. Immune checkpoint blockade: A common
denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 27, 450–461
(2015).
14. Van Der Vlist,
M., Kuball, J., Radstake, T. R. D. & Meyaard, L. Immune checkpoints and
rheumatic diseases: What can cancer immunotherapy teach us? Nat. Rev.
Rheumatol. 12, 593–604 (2016).
15. Varricchi, G. et al.
Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. ESMO Open 2, 1–12
(2017).
16.
https://docplayer.fr/72472187-Immuno-oncologie-en-pratique-opdivo-nivolumab-bms-nivolumab-bms-yervoy.html
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