El dilema de las terapias de checkpoints inmunes

Un nuevo tipo de terapia hizo su aparición hace una decena de años: las terapias de checkpoint inmunes. Este tipo de terapia fue puesta en práctica y demostró su eficacia en la lucha contra numerosos cánceres. Un checkpoint inmunitario corresponde a un punto de control, bajo forma de receptores en la superficie de las células inmunitarias. En cierto modo, es un interruptor que permitiría apagar o encender la célula. Estas terapias vieron la luz gracias al desarrollo, desde hace una veintena de años, de anticuerpos monoclonales. Se parecen a los que se producen naturalmente pero están creados para enfocarse específicamente en algo en la superficie de una célula. Estos anticuerpos particulares tienen el papel de un adhesivo que se pondría sobre el interruptor para mantenerlo en una posición u otra. Hoy en día, el uso de esas moléculas está en curso de aprobación para el tratamiento de otras enfermedades.

El ying y el yang

Existen diferentes tipos de cáncer que pueden ser clasificados de manera simplificada en dos categorías: cánceres sólidos o cánceres líquidos. Diferentes investigaciones demostraron que existía, en los canceres sólidos, un entorno inmunológico muy peculiar. Las células inmunitarias están presentes en el seno de los tumores y sin embargo estas últimas no se eliminan. Dicho de otra manera, el enemigo está presente pero los soldados no luchan en su contra. Las células sanas se vuelven tumorales y se eliminan, en un primer momento, porque liberan señales de peligro y también llevan unos nuevos patrones (neoantigenos). Para ilustrar esto, tomemos el ejemplo de una muchedumbre de gente en la cual un grupo de renegados tienen como señal de reunión una boina rosa en la cabeza (células cancerosas). Los soldados de nuestro ejército (las células inmunitarias) van a detectarlas fácilmente para detenerlas (véase el artículo «Los soldados de la inmunidad en acción»). Sin embargo, el sistema inmunitario va a ejercer una presión de selección sobre estas células tumorales que van a mutar y convertirse en inmunoresistentes. En la muchedumbre, los renegados están obligados a cambiar su señal de reunión para evitar ser el blanco y van a trocar sus boinas rosas por una pulsera negra, más difícil de detectar. El equilibrio se mantiene, de este modo, durante un tiempo, mientras que las células susceptibles de desencadenar una reacción inmunitaria están presentes. Mientras queden boinas rosas a la vista, los soldados intervienen. Al final, cuando sólo quedan las células tumorales inmunoresistentes, la progresión del cáncer se vuelve inevitable en los tejidos porque las células tumorales van a presentar un entorno que es, globalmente, inmunosupresivo. Los renegados son menos visibles, se multiplican y evitan a los soldados. Además, las células que pasaron al lado oscuro desatan citoquina (mensajeros) que bloquea las células inmunitarias y recluta a los Treg: los guardias civiles que controlan a los soldados.

Figura 1 : Balance entre equilibrio y escape inmunitario

(Fuente: Immune Suppression and Tumor Growth, Cancer Immunotherapy, 2013)

El premio Nobel

El desarrollo de anticuerpos que se enfocan en los checkpoints inmunitarios se hizo en paraleloa la investigación anticancerosa. Los mecanismos de inmunoregulación dependen de la presencia de algunos receptores en la superficie de las células. En efecto, la activación o la inhibición (interruptor) de las células inmunitarias se hace de acuerdo a diferentes señales asociadas con la presencia de esos receptores (cables). Para que el interruptor funcione, hace falta que el circuito eléctrico con el cual está relacionado sea funcional y esté asociado a diferentes cables. Esos receptores son, en realidad, lo que define los inmunocheckpoints.

→ Uno de los primeros receptores que fue descubierto es el CTLA-4. En efecto, unos investigadores se dieron cuenta de que esta proteína servía para la regulación negativa de los linfocitos, que sirve para apagar la célula. CTLA-4 (inhibición = apagado) y CD28 (estimulación =encendido). Ambas colaboran con la misma molécula CD86. Hay que imaginar que el circuito eléctrico está montado en serie y que un caminode cables, que apaga la célula (CTLA-4/CD86), es más fuerte, en términos de intensidad, en comparación al cable que enciende la célula (CD28/CD86).

→ El otro receptor inhibidor estrella que fue descubierto es PD-1 al que se le da protagonismo desde hace una decena de años. La proteína PD-1 en la superficie de los linfocitos interactúa con PD-L1 en el nivel de la membrana de las células cancerosas o de las APC.

Los investigadores James Allison y Tasuku Honjo ganaron el premio Nobel de Fisiología y de Medicina, en 2018, gracias al descubrimiento de CTLA-4 y de PD-1). Después del descubrimiento de esos receptores, empezaron numerosos trabajos para determinar que otras proteínas podían estar implicadas en estos checkpoints celulares y numerosos candidatos fueron descubiertos. Las bioterapias inmunocheckpoints consisten principalmente en bloquear la interacción entre el receptor y su asociado. Para esto, numerosos anticuerpos monoclonales fueron desarrollados para enfocarse en esas proteínas (adhesivo para mantener el interruptor en la posición deseada). Los trabajos de los profesores Allison y Honjo acabaron en dos tratamientos anticancerosos respectivamente: el ipilimumab y el nivolumab aprobados por la FDA contra el cáncer de piel.

Figura 2 : Representación esquematizada de la acción del ipilimumab y del nivolumab.

(Fuente: https://docplayer.fr/72472187-Immuno-oncologie-en-pratique-opdivo-nivolumab-bms-nivolumab-bms-yervoy.html)

Un porvenir prometedor

En vista de la eficacia de esas inmunoterapias en los cánceres, numerosos proyectos de investigación vieron la luz para tratar otras enfermedades. Es específicamente el caso de las enfermedades autoinmunes o las enfermedades neurodegenerativas. En una situación normal, las células inmunitarias se educan para que ignoren a nuestros propios antígenos y no reaccionen en nuestra contra. Sin embargo, en algunas personas el sistema inmunitario no se educó correctamente y va a inducir a enfermedades autoinmunes. Es decir, que el sistema inmunitario va a volverse contra nosotros mismos. En la diabetes de tipo 1, por ejemplo, el sistema inmunitario reconoce las células del páncreas como si fueran peligrosas para nuestra integridad. Reclutan a la infantería (inmunidad innata), al desatar unas moléculas que también van a alistar a la caballería (inmunidad adaptativa). La enfermedad de Alzheimer, en cambio, es una enfermedad neurodegenerativa debida al cúmulo de β-amiloide, que va a formar una placa en la superficie de las neuronas y el intercambio de datos ya no se hará. Entonces habrá un desacoplamiento de las neuronas y una inflamación del cerebro. Para esas enfermedades, las terapias inmunocheckpoints se dedican a bloquear las células inmunitarias y los receptores activadores para apagar las células con el fin de evitar una inflamación crónica.

Figura 3: Los receptores activadores e inhibidores de los linfocitos T y los ligandos correspondientes

(Fuente: The immunological synapse as a pharmacological target, Pharmacological Research, 2018)

Las terapias que implican a los inmunocheckpoints representan un reto importante en los tratamientos futuros pero también pueden estar asociadas a efectos no deseados. En efecto, forzar el aumento de la inhibición de las células inmunitarias puede engendrar autoinmunidad y se traduce principalmente en inflamaciones del intestino, hepatitis o incluso enfermedades del sistema hormonal. Por otro lado, la inhibición de las células inmunitarias puede desencadenar inmunosupresión, una disminución de las defensas inmunitarias que podría favorecer la proliferación de tumores. Sin embargo, estos tratamientos son una revolución y se presentan como el tratamiento de primera calidad en las terapias anticancerosas para los años futuros. La combinación de esas terapias inmunocheckpoints, en sinergia con unos cuidados preexistentes, permite optimizar tratamientos que hasta ahora eran poco eficaces. Es la razón por la cual es preciso luchar contra esos efectos indeseados. Para esto, se establecen numerosos estudios de investigación de marcadores con el fin de detectar y tratar, lo más rápido posible, la aparición de estos efectos indeseados.

Articulo redactado por Anne Clerico

Fuentes:

1. Abbas, A., Lichtman A. H., Pillai, S. Basic Immunology, Functions and disorders of the immune system, fourth edition. (2014).

2. Baruch, K. et al. PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat. Med. 22, 135–137 (2016).

3. Corsello, S. M. et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1361–1375 (2013).

4. El Majzoub, I. et al. Adverse Effects of Immune Checkpoint Therapy in Cancer Patients Visiting the Emergency Department of a Comprehensive Cancer Center. Ann. Emerg. Med. 73, 79–87 (2019).

5. Finetti, F. & Baldari, C. T. The immunological synapse as a pharmacological target. Pharmacol. Res. 134, 118–133 (2018).

6. Fritz, J. M. & Lenardo, M. J. Development of immune checkpoint therapy for cancer. J. Exp. Med. 216, 1244–1254 (2019).

7. Huang, C. et al. Immune checkpoint molecules. Possible future therapeutic implications in autoimmune diseases. J. Autoimmun. 104, 102333 (2019).

8. Melvold, R. W. & Sticca, R. P. Basic and Tumor Immunology: A Review. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 16, 711–735 (2007).

9. Postow, M. A., Callahan, M. K. & Wolchok, J. D. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J. Clin. Oncol. 33, 1974–1982 (2015).

10. Sharma, P. & Allison, J. P. Dissecting the mechanisms of immune checkpoint therapy. Nat. Rev. Immunol. 20, 75–76 (2020).

11. Tahir, S. A. et al. Autoimmune antibodies correlate with immune checkpoint therapy-induced toxicities. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 116, 22246–22251 (2019).

12. Teng, M. W. L., Kershaw, M. H. & Smyth, M. J. Cancer Immunoediting: From Surveillance to Escape. Cancer Immunotherapy: Immune Suppression and Tumor Growth: Second Edition (Elsevier, 2013). doi:10.1016/B978-0-12-394296-8.00007-5.

13. Topalian, S. L., Drake, C. G. & Pardoll, D. M. Immune checkpoint blockade: A common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 27, 450–461 (2015).

14. Van Der Vlist, M., Kuball, J., Radstake, T. R. D. & Meyaard, L. Immune checkpoints and rheumatic diseases: What can cancer immunotherapy teach us? Nat. Rev. Rheumatol. 12, 593–604 (2016).

15. Varricchi, G. et al. Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. ESMO Open 2, 1–12 (2017).

16. https://docplayer.fr/72472187-Immuno-oncologie-en-pratique-opdivo-nivolumab-bms-nivolumab-bms-yervoy.html