El autismo, un enfoque en la genética
El trastorno del espectro autístico, o TSA, concierne un grupo de diversos Trastornos que afecta al desarrollo del cerebro y de sus neuronas. Más común de lo que se piensa, afecta hoy a un niño de cada 59. Con los progresos de la medicina y de la investigación, hoy sabemos que el autismo está altamente relacionado con la genética.
El trastorno del espectro autístico es largo, y agrupa diversas características como trastornos sensoriales. La persona puede tener un tacto más sensible, deficitos sociales, lo que se puede traducir por dificultades al comunicarse con otros individuos, trastornos de coordinación motora, que pueden provocar gestos repetitivos, ansiedad pero también un déficit de atención e hiperactividad. Para terminar, pueden manifestarse trastornos gastrointestinales. El TSA cubre tres ámbitos comportamentales específicos: las interacciones sociales, la comunicación lingüística, lo que incluye juegos imaginativos, y las gamas de interés y de actividades.
Cada espectro autístico es diferente y lo es según diversas características como la genética, la epigenética y el entorno. Hablamos entonces de una enfermedad heterogénea. A pesar de que todos tienen más o menos puntos comunes, cada tipo es diferente, e incluso, y hasta propio a cada individuo.
Zoom en los genes
Desde un punto de vista genético, se trata de una enfermedad causada por factores hereditarios y llamados de novo.
Una vez que hemos ampliado hasta los confines de las células y de su núcleo para observar todo esto de más cerca, observamos que hay una multitud de genes relacionados al TSA. pueden ser variaciones del número de copias de un gen (CNV) (aquel tal vez se hubiera dejado llevar un poco y esparcido más de lo necesario).
Esquema de una duplicación cromosómica
También encontramos mutaciones de genes, como deleciones. Ya que nuestro ADN se compone de dos hélices, que se suelen llamar nucleótidos, enroscados en doble hélice, en el caso de una deleción, hasta puede haber una supresión de un nucleótido. Lo que, o para la lectura del código del ADN, o los obreros jefes de nuestro núcleo celular intentan hacerlo como pueden. También son posibles inversiones de nucleótidos.
Esquema de una deleción de un nucleótido
Aún en la sala de máquinas de la información genética, en el caso de TSA, podemos encontrar y detectar lo que llamamos translocaciones. Se trata de dos cromosomas de dos pares muy distintos, por ejemplo el cromosoma 9 y 11 que, contra todo pronóstico, van a intercambiar trocitos (algo que normalmente no ocurre).
Esquema de una translocación entre el cromosoma 9 y 11
Estás modificaciones de estructuras de cromosomas pueden llevar a aberraciones y demuestran que TSA también está relacionado a otras anomalías como el síndrome de Down dicho trisomía 21 ( véase el episodio 2 de ….), el síndrome de Turner (un cromosoma X), el síndrome de Klinefelter (tres cromosomas X: XXX) y el síndrome XYY. Lo que llamamos aneuploidía. Numerosas variables genéticas están relacionadas al TSA y asociadas a otras patologías del neurodesarrollo (como la esquizofrenia). Entonces es difícil estudiar los riesgos genéticos.
En 2020, 215 genes fueron identificados cómo siendo implicados en el TSA. Entre ellos, 42 de estos genes están directamente implicados en las modificaciones epigenéticas.
La epigenética, el encendido/apagado de nuestros genes
La epigenética es una modificación de genes sin modificación del ADN. Este proceso es natural y necesario para el buen funcionamiento de nuestro organismo. actúa un poco como un interruptor que se inclinaría hacia encendido o hacia apagado en función de los genes que quisiéramos expresar. Pero ahí viene, en algunos casos, puede provocar trastornos igual que para el TSA.
En el caso de la epigenética, se puede encontrar metilación del ADN. Se trata de una agrupación química que se añade a nuestro ADN, o más precisamente en las bases nitrogenadas que componen nuestro ADN ( la agrupación CH3; un átomo de carbono y 3 de hidrógeno). Las metilaciones se pueden deber al envejecimiento de los gametos en particular (células reproductivas). Por lo tanto, cuanto más mayor son los padres, más elevado es el riesgo de TSA al principio de la vida del embrión.
Esquema de una metilación del ADN
También se encuentran modificaciones al nivel de las histonas. Las histonas son proteínas alrededor de las cuales el ADN, cuando se condensa, se enrosca. 8 histonas con ADN forman un nucleosoma que, una vez añadido y condensado, acabará con la forma de un cromosoma tal y como lo conocemos.
Esquema de la condensación del ADN en la etapa del cromosoma
La segunda modificación epigenética conocida en esta patología concierne a la acción de los microARN. Son pequeñas moléculas de 18 a 22 nucleótidos (realmente pequeños) que no codifican para proteínas (véase el artículo La proteína, esta estrella desconocida). En cambio, está molécula va a controlar la expresión de los genes (más acción, menos acción o se bloquea todo) y esto vía el ARN mensajero. El ARN mensajero corresponde a la etapa entre el ADN y la síntesis de una proteína (es la decodificación del mensaje del ADN). La mitad de los microARN son expresados en el cerebro. Entonces, existe una regulación de la muerte programada de las células, tú proliferación pero también su desarrollo.
Para terminar, unos mecanismos epigenéticos pueden activar respuestas del sistema inmunitario durante el embarazo (activación de los soldados de la inmunidad, véase el artículo de Anne Clerico, Los soldados de la inmunidad en acción). Aumenta la susceptibilidad de TSA.
Todas estas modificaciones genéticas tienen un impacto en la remodelación del soporte de la información, pero también “más ampliamente” al nivel de las sinapsis (el apretón de mano entre dos neuronas para comunicar), sea su formación, su apoyo, su desarrollo. Pero también al nivel de los neurotransmisores (las moléculas que permiten comunicar vía esos apretones de mano). Un problema de excitación eléctrica y química de estas sinapsis podría explicar por parte un déficit de interacción social y cognitiva en los TSA.
El factor genético es más susceptible de participar en causas relacionadas al TSA que el factor del entorno. Sin embargo es importante no descuidarlo.
El entorno relacionado al TSA
Cuando se habla de factores del entorno, se evoca el estadio prenatal. Puede tratarse de una infección por un virus o una bacteria activando entonces el sistema inmunitario de la madre y provocando modificaciones genéticas en el/la futura niña.
La edad de los padres en el momento de la concepción también puede ser un factor agravante. cuanto más mayores son los padres, más grande es el riesgo, al igual que el desarrollo de numerosas patologías. ¡Cuidado, sin embargo, el riesgo proviene tanto de la madre como del padre!
Para terminar, podemos hablar de carencia en zinc. Esta molécula esencial para el sistema inmunitario permite la síntesis de proteínas, la cicatrización de llagas y la señalización de genes. Un fallo en este aporte podría entonces tener un impacto en la expresión de los genes y en particular en el marco de TSA.
¿Por dónde va el despistaje?
El Trastorno del Espectro del Autismo se establece gracias al criterio enunciado en el Manual diagnóstico y estadística de los trastornos mentales versión 5 (DSM-5). El despistaje se hace actualmente vía la lista de control para los recién nacidos y los muy pequeños (ITC) desde 9 meses hasta 2 años y una lista modificada repasada (M-CHAT-R) desde 30 meses hasta 16 años.
La detección y el diagnóstico se hacen también con imágenes obtenidas por un EEG o electroencefalograma.
Se encuentran tres veces más hombres diagnosticados que mujeres. Varias razones pueden estar relacionadas, además de la dimensión genética y hormonal, que tiene su parte. Esta diferencia también puede ser causada por un subdiagnóstico de las mujeres por su comportamiento menos marcado que los hombres y su mimetismo en sociedad.
Las terapias et avances posibles
A pesar de esta larga diversidad, así los múltiples factores que entran el juego en esta patología, la medicina y los investigadores no tiran la toalla. Además de las terapias medicamentosas “clásicas”, existen terapias que actúan directamente en lo gastrointestinal que se apoda, con razón, nuestro segundo cerebro. En efecto, esta muchedumbre bacteriana, que se encuentra en nuestros intestinos, actúa en nuestro cerebro. Es entonces una pista interesante que las unidades de investigación exploran cada vez más.
También existen terapias con exosomas, vesículas que pueden llevar moléculas a través de la barrera hematoencefálica de nuestro cerebro en particular, verdaderos taxis medicales. Esta técnica ya es utilizada para el Alzheimer.
Otra terapia innovadora y de acuerdo con la diversidad de los espectros del autismo, la medicina personalizada. El objetivo es identificar directamente en la persona los genes implicados y proponer un tratamiento adaptado. Numerosas pistas siguen siendo exploradas y son portadoras de esperanza.
Fuentes :
1. Yin, J. & Schaaf, C. P. Autism genetics - an overview. Prenat Diagn 37, 14–30 (2017).
8. Infantile zinc deficiency: association with autism spectrum disorders - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355646/.
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