Les défis de la recherche face aux adénocarcinomes pulmonaires

Les cancers pulmonaires représentent la plus grosse part de mortalité par cancer à travers le monde depuis 2012. Les dernières données de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) datant de 2020 posent toujours ce terrible constat. Il est essentiel de pouvoir procéder à un diagnostic précoce afin de limiter cette forte mortalité en adaptant les traitements.

Fortement induits par le tabagisme, on entend beaucoup parler des cancers du poumon. En réalité, il en existe de nombreuses formes. Et comme pour les autres organes touchés par des tumeurs, ce sont les caractéristiques des cellules présentes qui vont permettre de classifier ces différents sous-types.

Adéno quoi ?

Les adénocarcinomes pulmonaires représentent environ 40 % des diagnostics de cancers du poumon. Ils font partie des cancers du poumon (ou bronchiques) non à petites cellules (Figure 1). Ils se développent à partir de cellules alvéolaires de type II anormales dont le patrimoine génétique a subi une ou plusieurs mutations. Ces cellules sont situées dans les alvéoles pulmonaires et ont notamment pour rôle de sécréter le surfactant, liquide qui va protéger la muqueuse des alvéoles.

Figure 1 : Représentation des différents sous-types de cancers pulmonaires (réalisé sur Biorender)

Si l’on considère spécifiquement les adénocarcinomes pulmonaires, il en existe, là aussi, plusieurs sous-types.

Les adénocarcinomes in situ. Il s’agit d’une tumeur petite et simple qui ne modifie pas l’architecture de la paroi des poumons.
Les adénocarcinomes avec invasion minime. Ce sont également de petites tumeurs, auxquelles sont associées d’autres petites tumeurs à proximité qui ne sont pas des métastases qui, elles, sont des incursions du cancer, mais à distance de la tumeur initiale.
Les adénocarcinomes invasifs. Ils sont caractérisés par une taille plus importante que les autres et l’invasion est plus conséquente que dans le cas précédent.

Déterminer le sous-type d’adénocarcinome de chaque patient est très important, car il va permettre d’évaluer la gravité de la situation, l’envahissement étant un facteur de détérioration. La présence de métastases permettra d’appuyer cette détermination du pronostic puisqu’elles sont associées aux cas les plus graves.

La génétique, une clé pour comprendre chaque tumeur

Une fois les considérations physiques et histologiques des adénocarcinomes observées, il est nécessaire d’analyser la présence de mutations génétiques. Celles-ci vont être déterminantes pour la prise en charge de ces cancers. Les mutations qui peuvent être détectées sont soit :

activatrices de gènes qui deviennent alors ce que l’on appelle des oncogènes (la racine grecque onco signifiant « tumeur »). C’est le cas du gène KRAS qui est muté dans environ 30 % des adénocarcinomes pulmonaires. Ce gène donne naissance à une protéine essentielle au déroulement de la bonne croissance des cellules dans l’organisme. Si le gène subit une mutation activatrice, alors la protéine KRAS va entraîner une croissance anarchique des cellules conduisant à l’apparition de la tumeur.
inhibitrices de gènes dits suppresseurs de tumeurs. Dans un contexte normal, les protéines codées par ces gènes vont justement agir de façon à éviter la survenue de cancers. Mais une fois leur activité éteinte par une mutation inhibitrice, les tumeurs ont toute la liberté de s’installer. Parmi ces gènes, on peut citer TP53 qui code pour un suppresseur de tumeur majeur du corps humain. On l’appelle même gardien du génome ! Alors lorsque son activité est diminuée, les tumeurs peuvent s’en donner à cœur joie. Ce gène est muté dans près de 50 % des adénocarcinomes pulmonaires. Un autre suppresseur de tumeurs appelé LKB1 est inactivé par mutation inhibitrice dans environ 15 % des cas.

Pour chaque tumeur, la mutation d’un gène, qui peut différer d’un cas à l’autre, sera dite conductrice puisqu’elle mènera directement à l’apparition du cancer. A cette mutation s’en ajoutent d’autres qui vont former un cocktail particulier qui conditionnera en partie la gravité du pronostic.

L’éventail thérapeutique, un enjeu de recherche

Déterminer la présence des mutations au sein de la tumeur va aussi permettre de faire un choix dans le traitement. En effet, les thérapies actuelles sont de plus en plus innovantes et les axes de recherche se tournent vers des thérapies adaptées à chaque patient selon les mutations. Ces nouvelles thérapies dites ciblées permettent de mieux atteindre et éradiquer le cancer tout en limitant les effets indésirables. Elles sont dirigées contre une protéine mutée en particulier et ne sont donc efficaces que si la mutation spécifique est présente dans la tumeur. Des essais réguliers sont menés afin de mettre au point de nouveaux traitements. De nombreux médicaments de ce type sont utilisés pour les cas d’adénocarcinomes pulmonaires et régulièrement mis au point. Par exemple, fin 2023, la firme Janssen a obtenu l’approbation d’utilisation de l’amivantamab, un anticorps qui cible le récepteur à l’EGF, un récepteur à la surface des cellules impliqué dans la croissance cellulaire et muté dans environ 20 % des cas.

Mais malheureusement, cibler une seule mutation, même s’il s’agit de la mutation à l’origine de la tumeur, n’est souvent pas suffisant pour supprimer le cancer et une résistance s’installe. Les objectifs de recherche actuels sont, d’une part, d’élaborer des protocoles combinés efficaces avec des thérapies classiques existantes comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Et d’autre part, les chercheurs tentent aussi de mettre au point des molécules dirigées contre des protéines dont les mutations sont « accessoires » qui pourraient alors agir en association avec les thérapies ciblant les mutations initiatrices. Par exemple, en cherchant à élucider comment LKB1 (que nous évoquions dans la partie sur les mutations) limite la formation des tumeurs, de nouvelles cibles thérapeutiques intéressantes pourraient être découvertes afin de contrer la perte de son action suppresseur de tumeurs une fois mutée.

Une autre catégorie de thérapies est disponible : l’immunothérapie. Ce nom un peu complexe couvre des molécules qui ont pour but de réengager efficacement le système immunitaire dans la tumeur.

En pratique, pour le patient, lorsque l’adénocarcinome est à un stade peu avancé, la chirurgie est utilisée en première intention afin de retirer la tumeur, puis une thérapie ciblée ou une immunothérapie ou encore un traitement de chimiothérapie sont utilisés pour éliminer les cellules cancéreuses encore présentes. Si la chirurgie n’est pas possible, même à ces stades peu avancés, c’est la radiothérapie qui est choisie (les rayons vont tuer les cellules), associée également à un traitement ciblé ou d’immunothérapie. Pour les stades les plus graves, des protocoles d’association médicamenteuse très précis ont été mis au point, combinant toutes les catégories de thérapies disponibles afin de limiter le risque de résistance, mais celui-ci reste très difficile à contourner.

Bien que la recherche avance et que la survie des patients soit un peu prolongée, les adénocarcinomes pulmonaires restent un enjeu de santé publique, la mortalité étant encore élevée. Il est primordial de promouvoir les pistes de recherches actuelles qui sont porteuses d’espoir pour tous les patients.